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          兩例豬心移植患者皆逝世,這條路真是最好的選擇嗎?

          返樸
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          溯源守拙·問學求新?!斗禈恪?,科學家領航的好科普。
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          第一例和第二例接受豬心臟移植手術的患者都在術后不久就逝世了,這是一個讓人沮喪的消息。但必須看到,豬心臟移植是一種高度試驗性質的手術,兩位患者在沒有其他更好醫療方案的前提下,勇敢地選擇了這項前沿探索性手術,也用自己的案例,為拯救終末期心臟病患者的征程增添了火種。

          撰文 | 郭曉強

          10月30日,58歲的福賽特 (Lawrence Faucette) 不幸逝世,他是人類第二例接受豬心臟移植手術的患者。

          此前,他是一名心臟病晚期患者,出現心力衰竭癥狀后住院,因伴有嚴重并發癥,不適合接受傳統的心臟移植手術。因此,美國馬里蘭大學醫學中心在9月20日,對其進行了轉基因豬心臟的移植手術。術后第一個月,這顆移植心臟在福賽特體內功能正常,但近日出現排斥跡象,直至悲劇發生。

          去年1月,全球首例轉基因豬心臟移植手術同樣由馬里蘭大學醫學中心完成,患者術后存活了大約兩個月。

          兩例手術的最終結果都不好,那么將豬心移植給人類,是救命還是冒險?這項手術還面臨哪些難題?它會是人類心臟移植的最終解決方案嗎?

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          來源:圖蟲創意

          同種心臟移植,面臨棘手的瓶頸

          讓我們從器官移植技術的發軔說起。

          器官移植的科學邏輯簡單明了。如果將人體類比為一輛汽車,當發生零件損壞時,根本的解決之道就是替換,而解決器官受損的方法則是移植。

          人類更換患病或受損身體器官的想法由來已久,并有眾多先驅進行了大膽的嘗試。公元前600年,人們就設想使用自體皮瓣替換缺失的鼻子,16世紀整形外科醫生實現了這一想法。皮膚移植則是另一個成功事例。

          然而,早期成功移植主要在體表,體內器官移植雖有一些成功報道,但真假難辨,考慮到受當時技術所限,一些所謂“成功”的報道大多存疑,夸大成分居多。

          19世紀末,隨著麻醉、無菌術、輸血等技術的出現,外科發展進入快車道,顯微外科的發展進一步為器官移植掃清了操作障礙,因此真正意義上的器官移植研究正式開啟。但遺憾的是,應用方面遲遲未曾取得突破。

          1954年12月23日,人類歷史上第一例腎移植手術由默里 (Joseph Edward Murray) 成功完成,供體和受體為同卵雙胞胎兄弟。接受移植的弟弟術后存活8年,最終死于心力衰竭而非腎功能問題。這次成功使眾多研究人員重拾信心,再次看到勝利曙光。后來,隨著對免疫排斥機制的理解和認識,以及免疫抑制劑的使用,使得器官移植效果愈加理想,包括腎臟、肺、肝和心臟等在內的多種器官先后移植成功。默里也因此分享了1990年諾貝爾生理學或醫學獎。

          其他器官移植上的成功案例,激勵了先行者在心臟上動刀的雄心。

          眾所周知,心臟是人體最重要的器官之一,其功能異常對健康有極大影響。心力衰竭就是一種常見心臟病,由于心臟功能受損而無法將血液有效泵送到全身。2022年,心力衰竭患者約有6400萬例。對大多數患者而言,可以通過藥物進行有效控制,但仍有5%-10%會進展到終末期,此時唯一的治療方案就是心臟移植。

          南非心臟外科醫生巴納德(Christiaan Barnard)就是那個創造紀錄的人。他在1967年12月3日,為一名54歲男性瓦什坎斯基(Louis Washkansky)實施了人類第一次同種心臟移植。捐贈者是一位因交通事故致腦死亡的年輕女性達沃爾 (Denise Darvall),整個手術持續了5個小時。術后,瓦什坎斯基蘇醒并幸運地存活下來,遺憾的是,他18天后死于肺炎。

          但這依然是一次影響深遠的成功,它為眾多臨床醫生帶來巨大的信心,也推動該領域快速發展。1968年1月2日,巴納德完成第二次心臟同種移植手術,患者術后存活19個月。1967年12月至1974年11月間,巴納德共實施10次同種心臟移植,術后有4名患者生存期超過18個月,其中兩名更是分別超過13年和24年。

          1968年,世界各地的醫生進行了大約100例心臟移植手術,然而只有三分之一患者術后壽命超過三個月,因此導致許多醫療中心停止心臟移植手術。

          隨著新型免疫抑制劑藥物的開發和在器官移植領域的推廣應用,心臟移植效果逐漸提高,接受移植的患者術后生存期大幅延長,從而使心臟移植需求顯著增加,供體心臟短缺成為臨床限制的主要瓶頸。一方面,一個人只有一個心臟,所以供體只能是腦死亡個體;另一方面,并非所有人都同意捐獻。

          人類心臟供應短缺使研究人員將目光轉向供應相對充裕的其他物種。

          異種心臟移植嘗試,逐漸鎖定豬心

          實際上,異種心臟移植的完成早于同種心臟移植(主要還是器官短缺的緣故),大家首先將目光轉向同屬靈長類的其他物種。

          1964年1月23日,外科醫生哈迪(James Hardy)在密西西比大學醫學中心完成首次異種心臟移植,將猩猩心臟移植到一位即將死亡的患者拉什(Boyd Rush)體內,但這顆心臟僅在患者胸部跳動1個多小時,患者在尚未恢復意識前不幸死亡。這次失敗引發公眾的不滿,也阻礙哈迪團隊進一步嘗試的動力。

          1983年,外科醫生貝利(Leonard Bailey)再一次實施了異種移植,他將狒狒心臟移植到一位女嬰體內,手術過程很成功,但由于強烈的排斥反應,患者于20天后死亡。

          采用非人靈長類動物作為供體,除了上述不成功案例外,還存在諸多缺陷。首先是價格因素,由于數量少,繁殖力低,即使最終成功也會成為天價;其次是倫理因素,這些靈長類智力上相對較高,殺死它們獲取心臟顯得過于殘忍;最后是安全因素,由于它們和人類親緣關系較近,病毒容易跨越物種界限而致病。

          在綜合考量的基礎上,研究人員又把目光投向了豬。這是因為豬在上述三個方面都擁有天然的優勢,此外豬的器官大小和結構與人類也較為相似,從而當仁不讓地成為最佳候選對象。但豬的劣勢也相當明顯,那就是與人類親緣關系較遠,因此免疫排斥反應更大。

          為盡快使豬達到臨床移植要求,20世紀80年代末期,科學家開始探索移植排斥的機制和解決之策。將豬心臟移植到非人靈長類動物后,會出現超急性排斥反應導致失敗。后續發現這是源于豬特有的一種基因所致。故此,采用基因敲除方法將該基因破壞后,可使超急性排斥反應極大降低,從而使豬的心臟在狒狒體內存活2-6個月,這一改進邁出走向成功的第一步。

          2012年,高效基因編輯技術的出現為豬的改造迎來新契機。它可以同時破壞影響免疫排斥的多個基因,進一步增加移植成功率。此外,采用基因編輯技術還將豬內源性逆轉錄病毒(PERV)完美敲除,從而極大消除疾病傳播和基因組整合的風險,增加安全性。

          經過幾十年發展,豬-非人類靈長類心臟移植研究取得一系列重大進展,可歸納為:第一,理解移植后心臟變化的病理過程并制定出改進方法;第二,對豬的基因改造以盡可能降低免疫排斥;第三,低毒高效免疫抑制劑的應用進一步降低排斥力;最后,移植過程的細化以提升手術精確度。

          經過改進,豬心臟移植到狒狒體內通常存活6到9個月,甚至更長,為實際臨床應用提供了堅實的數據支持。

          豬心臟移植臨床應用,開啟漫漫探索路

          2022年1月7日,美國馬里蘭大學醫學中心為一位57歲的心力衰竭患者貝內特(David Bennett)進行了人類第一例豬心臟移植。整個手術較為成功,最初豬的心臟可在體內正常發揮作用,患者整體狀況也較為理想,一切都在朝好的方向發展。

          然而隨著時間的推移,各種問題開始出現,如嗜睡、低血壓、肺部感染等,最終貝內特于3月9日辭世,整個過程持續了2個多月。

          2023年9月20日,馬里蘭大學醫學中心為58歲的心力衰竭患者福賽特執行了全球第二例豬心臟移植。最初整體狀況也比較良好,心臟功能基本正常,免疫排斥和感染都在可控范圍內。然而,遺憾的是后續進展再次折戟,患者最終于10月30日去世,整個過程僅6周,沒有超過第一例患者存活的時長。

          兩例豬-人心臟移植手術的實施,初步說明該方案的可行性,至少初期心臟功能得以維持;但同時也表明復雜性和不可控性,既沒有達到動物試驗的時長,也對移植后患者病情發展缺乏預見性,尚需要進一步研究。

          效果未達預期可能是多方面原因,既與技術本身相關,也與個體差異密不可分,整體可歸納為以下幾個方面。

          首先是適配性。盡管人和豬的心臟在形態和解剖學等方面存在相似性,但畢竟人豬有別(遠大于人與人的差距),因此豬心臟移植入人體后,其運行必然存在步調不一致的問題,就像機器零件,標準不同的零件組裝在一起,時間久了容易磨損,出現眾多問題。

          其次是免疫排斥。盡管經過遺傳改造,可以最大限度地減少人體免疫系統對豬心臟的排斥,但畢竟進化關系差距巨大,人和人配型不成功還會導致較大排斥,何況豬和人之間如此巨大的差距。即使有免疫抑制劑的應用,但過于強大的排斥力最終也會導致藥物失效。

          最后是感染問題。為降低免疫排斥而應用免疫抑制劑,這一操作會削弱人體對外來病原體的防御能力,從而增加感染的風險。所以,需要在免疫抑制劑應用和感染之間達成一個平衡,而這也是一個巨大挑戰。

          從器官移植發展史來看,異種移植絕非終極大招,而為權宜之計,主要為了解決目前的需求和供給之間嚴重的不平衡,從這個角度來看,豬-人心臟移植需要深入開展下去,既需基礎研究上的突破,又需臨床操作過程的完善,以最大程度保障器官正常功能同時延長患者生存期,從而成為同種器官移植的重要補充。

          應當看到,解決終末期心臟病患者的根本方式仍是器官移植,供體短缺是主要矛盾。在改進豬-人心臟移植方案同時,也需拓展思維,積極探索其他解決之法,包括體外組織工程(如類器官)、體內嵌合體(如利用動物體內原位培養人器官)等多種策略,切實緩解當前心臟移植面臨的瓶頸,提供盡可能多安全且高質量的心臟供體。

          本文受科普中國·星空計劃項目扶持

          出品:中國科協科普部

          監制:中國科學技術出版社有限公司、北京中科星河文化傳媒有限公司

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          評論
          無限探索者
          大學士級
          盡管前路漫漫,但科學家們對心臟移植的探索仍然充滿信心。相信隨著科技的發展和研究的深入開展,人類將攻克技術難關,為患者帶來生命的曙光。
          2023-11-10
          xmx祥
          少傅級
          科技創新進步需要有人不斷探索奉獻,奉獻者精神永存!
          2023-11-11
          傳承解惑
          太師級
          兩例豬-人心臟移植手術的實施,初步說明該方案的可行性,同時也表明復雜性和不可控性,但對移植后患者病情發展缺乏預見性,尚需要進一步研究。
          2023-11-10
          韩国女主播裸奶头大尺度,久久久精彩视频,欧美99综合网,国产一级二级三级视频
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